《細胞》子刊：腸道真菌也能“傷心”

腸道微生物的研究主要集中在腸道細菌中，但近年來(lái)，陸續有研究揭示，腸道真菌具有獨特的代謝功能，也廣泛參與了人類(lèi)健康的維持，例如，促進(jìn)次級淋巴器官的成熟[1]，在結腸炎和甲流病毒感染時(shí)發(fā)揮保護作用[2]。

另外，部分腸道真菌也是疾病的風(fēng)險因素，馬拉色菌屬真菌能夠從腸道遷移到胰腺中，加速腫瘤進(jìn)展[3]；釀酒酵母增強嘌呤代謝和尿酸產(chǎn)生，導致腸道通透性增加，結腸炎惡化[4]等等。

近日，北京大學(xué)第三醫院龐艷莉和杭婧、北京大學(xué)姜長(cháng)濤和北京協(xié)和醫院張抒揚帶領(lǐng)的團隊在《細胞·宿主&微生物》雜志上發(fā)表最新研究成果[5]，他們發(fā)現，血脂異常與腸道白色念珠菌豐度升高有關(guān)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，這是通過(guò)白色念珠菌的代謝物甲酰甲硫氨酸激活腸道缺氧誘導因子2α（HIF-2α）-神經(jīng)酰胺途徑達成的。

研究確定了腸道真菌在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用，并強調了腸道HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑作為動(dòng)脈粥樣硬化治療靶點(diǎn)的潛力。

研究人員招募了30名血脂異常（總膽固醇[TC]≥5.2mmol/L）患者和30名健康對照，患者的血漿膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較高，糞便樣本測序顯示，患者的白色念珠菌豐度顯著(zhù)高于健康對照，白色念珠菌的豐度與血漿TC和LDL-C水平呈正相關(guān)關(guān)系。

研究人員對動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠進(jìn)行了3天的抗生素處理，然后分組分別定植白色念珠菌或釀酒酵母，并使用高膽固醇飲食喂養。與釀酒酵母組和磷酸緩沖液（PBS）對照組相比，白色念珠菌組小鼠的主動(dòng)脈根部和整個(gè)主動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊負擔更重，血漿TC、肝臟膽固醇和血漿、肝臟甘油三酯水平均升高。這表明，白色念珠菌促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

白色念珠菌組（紅）的斑塊大小和大小占比均更高

在探討其中的機制的過(guò)程中，研究人員首先排除了腸道細菌的影響，因為腸道真菌的失調會(huì )影響腸道細菌的組成，腸道細菌失調也是動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險因素。他們發(fā)現，給無(wú)菌小鼠定植白色念珠菌，再進(jìn)行高膽固醇飲食喂養，在沒(méi)有腸道細菌的情況下，小鼠的斑塊負擔仍然加重了，也就是說(shuō)，白色念珠菌不是通過(guò)影響腸道細菌，間接地促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化。

確定這一點(diǎn)后，研究人員又對小鼠的腸上皮細胞進(jìn)行了測序，他們發(fā)現，與對照組相比，白色念珠菌組的缺氧反應富集，缺氧誘導因子2α（HIF-2α）表達顯著(zhù)增加，在特異性敲除了腸道Hif2α的小鼠中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血漿和肝臟的膽固醇和甘油三酯，以及血漿的LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平較低，主動(dòng)脈根部的炎癥巨噬細胞浸潤較少。

不僅如此，他們還發(fā)現，Hif2α敲除小鼠的腸道和血漿中神經(jīng)酰胺水平也較低，神經(jīng)酰胺是動(dòng)脈粥樣硬化的獨立風(fēng)險因素。在血脂異�；颊叩难獫{樣本中，也發(fā)現了高水平的神經(jīng)酰胺。

血脂異�；颊撸�紅）的血漿樣本中，神經(jīng)酰胺水平更高

神經(jīng)酰胺主要由3種途徑合成：從頭合成途徑、鞘磷脂酶途徑和補救途徑，HIF-2α過(guò)表達顯著(zhù)上調了3種途徑，而消除腸上皮細胞中的HIF-2α顯著(zhù)下調了鞘磷脂酶途徑和補救途徑。

相關(guān)性分析顯示，白色念珠菌和患者血漿神經(jīng)酰胺水平呈正相關(guān)關(guān)系。白色念珠菌促進(jìn)了HIF-2α介導的轉錄活性，為了搞清楚是什么激活了HIF-2α信號通路，研究人員鑒定了254種白色念珠菌的代謝物，其中甲酰甲硫氨酸具有最強的激活能力，甲酰甲硫氨酸單獨補充2周即可誘導小鼠HIF-2α信號傳導和神經(jīng)酰胺和合成。

在血脂異�；颊叩募S便樣本中也檢測到了高于健康對照的甲酰甲硫氨酸水平，甲酰甲硫氨酸水平與血漿膽固醇和神經(jīng)酰胺水平呈正相關(guān)關(guān)系。

基于以上機制，研究人員使用HIF-2α選擇性抑制劑PT2385對動(dòng)脈粥樣硬化小鼠進(jìn)行了治療。與PBS對照相比，PT2385在未影響體重的情況下減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，輕微抑制了肝臟膽固醇水平。小鼠腸道內神經(jīng)酰胺合成減少，血漿和腸道的神經(jīng)酰胺水平也相應下降。

綜上，腸道中過(guò)多的白色念珠菌會(huì )通過(guò)其代謝物甲酰甲硫氨酸激活HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，而HIF-2α選擇性抑制劑能夠減少斑塊，提供了一種潛在的新療法。

參考文獻：

[1] Zhang Z, Li J, Zheng W, et al. Peripheral lymphoid volume expansion and maintenance are controlled by gut microbiota via RALDH+ dendritic cells[J]. Immunity, 2016, 44(2): 330-342.

[2] Jiang T T, Shao T Y, Ang W X G, et al. Commensal fungi recapitulate the protective benefits of intestinal bacteria[J]. Cell host & microbe, 2017, 22(6): 809-816. e4.

[3] Aykut B, Pushalkar S, Chen R, et al. The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL[J]. Nature, 2019, 574(7777): 264-267.

[4] Chiaro T R, Soto R, Zac Stephens W, et al. A member of the gut mycobiota modulates host purine metabolism exacerbating colitis in mice[J]. Science translational medicine, 2017, 9(380): eaaf9044.

[5] Wang X, Zhou S, Hu X, et al. Candida albicans accelerates atherosclerosis by activating intestinal hypoxia-inducible factor2α signaling[J]. Cell Host & Microbe, 2024.

本文作者丨應雨妍

提醒：本文章所有內容均來(lái)源網(wǎng)絡(luò )，僅用于學(xué)習交流，若有侵權內容，請及時(shí)聯(lián)系刪除或修改，特此聲明！

上一篇：瑞金醫院重磅發(fā)現：腸菌與我們人體健康年齡有關(guān)！“菌齡”藏著(zhù)青春“秘鑰”

下一篇：腸道菌群紊亂與腎�。貉a充特定益生菌，或能延緩腎功能衰退